干货 ｜ 单基因病遗传咨询培训精华系列——临床

　　培训班成员合影留念

　　2017年9月9日，由深圳市华大基因学院主办，罕见病发展中心协办的“第六届中国罕见病高峰论坛暨首届单基因病遗传咨询专题培训”在北京盛大开幕。

　　华大基因生命伦理委员会主席郭肇铮教授为本次培训致开幕词，来自眼科、耳科、神经系统专科、妇产科、生殖遗传专科等领域的知名专家，围绕临床遗传病诊疗过程中遇到的常见案例和疑难问题的解决办法，分享了各自在临床积累的宝贵经验！

　　本期培训采用了小班授课和案例讨论的新形式，整场培训讨论气氛热烈浓厚，切实有效的帮助大家解决了临床遗传病的诊疗过程中遇到的个性化问题。

　　黄尚志教授讲课中

　　为方便大家交流学习，现将课程中的经典案例之一《临床单病报告解读疑难案例讨论》整理为干货分享给大家！

　　课程中，WHO遗传病社区控制合作中心主任、海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会主任委员黄尚志教授和深圳华大基因股份有限公司临床遗传及单基因产品总监黄辉老师，就部分临床遗传咨询疑难问题展开了讨论。

　　黄尚志教授 (右) 与黄辉老师 (左) 在探讨问题

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　　临床偶尔会遇到无先证者样本，家属希望提供生育指导的情况，该如何处理？

　　如案例1，夫妻双方表型均正常，却连续两胎出现多囊肾的情况，但胎儿样本均无保留。

　　黄尚志教授认为：首先要确认是否还有胎儿的样本，如羊水、脐带血、组织等，实在没有胎儿样本保存的，再考虑针对夫妻双方做检测。若针对父母未检出明确的致病突变，只是疑似致病或VUS的情况，要给受检者说清楚做产前诊断或PGD的各种风险，不仅是再生育患儿几率，还要提到时间成本、金钱成本、对身心影响等因素。

　　遗传咨询不应该带有倾向性，要把所有情况告知患者家庭，由患者家庭来选择。

　　同时黄教授也提出一个观点，要遏制单基因遗传病PGD的滥用。

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　　黄辉老师提出，我们在实际工作中检出最多的是VUS，通过家系验证后某些VUS按照ACMG的指南符合更多的致病性证据，可达到疑似致病突变，将这一类VUS升级到疑似是否合适？

　　黄教授认为，如果一个VUS在先证者中检出，后续经家系验证符合共分离的，可考虑致病性的升级；另外，若该VUS在多个检测机构或实验室的患者中有检出，则认为致病性证据更充分。

　　还有另一种情况，VUS经验证后是新发突变，按照ACMG指南也可升级到疑似致病突变。但要注意几点，首先要重复实验，保证结果的真实性；其次，检测机构或实验室要确认样本间的亲缘关系；后续根据家系验证结果，二次发放报告，在新报告中要列出该变异符合的ACMG致病性证据详情，并对该变异的致病性重新评估。

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　　黄辉老师分享了一例特殊案例，胎儿B超异常，引产后做全外检出两个可疑的分子诊断，临床评估这两个检出基因的突变是否都有可能构成受检者病因呢？

　　黄教授认为，就该案例而言，这两个突变均有可能构成病因。针对类似B超可以发现异常的案例，建议尽量通过B超做产前诊断，少用基因检测做孕前诊断。

　　问题一

　　“外显率”和“表现度”这两个概念是否有明确的区分？临床遇到外显不全或同一家系患者症状差异很大的情况，该如何进行遗传咨询？

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　　黄辉老师提到，即使是明确的单基因遗传病，患者具体的症状表现也会受到各种因素的调控，在遗传学上常用外显不全或表现度差异解释。

　　黄教授认为：对于“外显率”与“表现度”，是两个不同的概念，外显率是说有无，表现度是说轻重。外显率有的是年龄相关的，表型也会因为观察的精度而有差异，在没有出现临床症状也许已经存在通过辅助诊断手段（例如B超、生化检验）而揭示为“有”。所以像异常血红蛋白病与地中海贫血一样，原先是界限分明的，现在不那么强调了。

　　代孕过程问题二

　　台下有医生提出，如果胎儿明确有致病基因突变，但目前B超无出现任何异常，代代孕女性坚持要出引产证明，又该如何处理？

　　黄尚志教授认为，若要出具证明，不应出现“患者”或“有病”的字眼，而用“受累者”代替，并注明该基因突变受累者将来有多大可能性出现什么样的症状或发展成什么疾病，这个只用做临床诊断证明，而不用做“终止妊娠书”。对于产前诊断终止妊娠这一部分，需要形成专家共识，对无法治疗、严重致畸致残的疾病，由产前诊断中心出具产前诊断报告。临床上已经接受病理胚胎是流产的指征，那么基因诊断可以视为分子病理，与病理胎儿归类，产科就可以操作了。相关制度的改进需要国家卫计委来推动。

　　问题三

　　基因检测在临床的实际应用中，有时会检出与受检者主诉不相关的致病突变，是否应该告知受检者呢？

　　黄教授认为，首先要确认实验结果，是否有可能出现疾病症状，检测前的知情同意书中，应该有“不知权”的告知，如果受检者不强调不知权，应该告知这个突变对受检者本人的致病风险，并做好遗传咨询，要告知受检者或受检者家属，以免错过最佳治疗时机。对于杂合子身份，可以暂时“留中不发”，若认为有科研价值，可考虑进一步深入研究。

　　另外，在此次的培训中，黄尚志教授还提到，希望基因检测机构不要打价格战，要保证测序质量，若低价垄断市场则是在搞自杀。

　　基因检测要有合理价格、合理利润，才能更好的普及，促进基因行业良好、持续发展。

　　降低出生缺陷 加强肿瘤防控

　　精确治愈感染 助力精准医学

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